Cùng tìm hiểu Các dẫn xuất thuốc hạ sốt, giảm đau, chống viêm (CVKS), chi tiết bài viết:
Phân loại hóa học các thuốc CVKS
Loại ức chế COX không chọn lọc
Nhóm acid salicylic:
Aspirin.
Nhóm pirazolon:
Phenylbutazon.
Nhóm indol:
Indometacin, sulindac.
Etodolac (riêng thuốc này lại ức chế chọn lọc COX – 2).
Nhóm acid enolic:
Oxicam (piroxicam, meloxicam).
Nhóm acid propionic:
Ibuprofen, naproxen, ketoprofen, fenoprofen.
Nhóm dẫn xuất acid phenylacetic:
Diclofenac.
Nhóm dẫn xuất acid heteroarylacetic:
Tolmetin, ketorolac.
Loại ức chế chọn lọc COX- 2
Nhóm furanon có nhóm thế diaryl:
Rofecoxib.
Nhóm pyrazol có nhóm thế diaryl:
Celecoxib.
Nhóm acid indol acetic:
Etodolac.
Nhóm sulfonanilid:
Nimesulid.
Dẫn xuất acid salicylic
Acid salicylic (acidum salicylicum)
Tinh thể hình kim, không màu, nhẹ, óng ánh, không mùi, vị chua và hơi ngọt, khó tan trong nước. Do kích ứng mạnh niêm mạc nên không dùng để uống. Dùng ngoài da, dung dịch 10% để chữa chai chân, hột cơm, nấm da…
Acid acetylsalicylic (aspirin)
Kết tinh hình kim trắng, hơi chua, khó tan trong nước, dễ tan hơn trong rượu và các dung dịch base. Là sản phẩm acetyl hóa của acid salicylic giảm tính kích ứng nên uống được.
Đặc điểm tác dụng
Tác dụng hạ sốt và giảm đau trong vòng 1 – 4 giờ với liều 500 mg/lần. Không gây hạ thân nhiệt.
Tác dụng chống viêm: chỉ có tác dụng khi dùng liều cao, trên 3g/ngày. Liều thấp chủ yếu là hạ sốt và giảm đau.
Tác dụng thải trừ acid uric: liều thấp (1 – 2g/ngày) làm giảm thải trừ acid uric qua nước tiểu do làm giảm bài xuất chất này ở ống lượn xa. Liều cao (2 – 5g/ngày) làm đái nhiều urat do ức chế tái hấp thu acid uric ở ống lượn gần.
Tác dụng trên tiểu cầu và đông máu:
Aspirin với liều thấp (40-325mg/ngày) đã ức chế mạnh cyclooxygenase của tiểu cầu, làm giảm tổng hợp thromboxan A2 (chất làm đông vón tiểu cầu) nên làm giảm đông vón tiểu cầu. Liều cao hơn, ức chế cyclooxygenase của thành mạch, làm giảm tổng hợp PG I 2 (prostacyclin) là chất chống kết dính và lắng đọng tiểu cầu, gây tác dụng ngược lại. Nhưng tác dụng trên tiểu cầu mạnh hơn nhiều.
Liều cao aspirin cũng làm giảm tổng hợp prothrombin, có thể là do đối kháng với vitamin K. Vì vậy, aspirin có tác dụng chống đông máu.
Tác dụng trên ống tiêu hóa:
Niêm mạc dạ dày – ruột sản xuất ra PG, đặc biệt là PG E2, có tác dụng làm tăng tạo chất nhày và có thể là cả kích thích phân bào để thay thế các tế bào bị phá huỷ. Như vậy, vai trò của PGE là để bảo vệ niêm mạc đường tiêu hóa. Aspirin và các thuốc chống viêm phi steroid nói chung, với mức độ khác nhau, ức chế cyclooxygenase, làm giảm PG , tạo điều kiện cho HCl và pepsin của dịch vị gây tổn thương cho niêm mạc sau khi “hàng rào” bảo vệ bị suy yếu. Vì vậy, không được dùng thuốc cho những người có tiền sử loét dạ dày và phải uống thuốc sau bữa ăn.
Dược động học
Ở pH của dạ dày, các dẫn xuất salicylic ít bị ion hóa cho nên dễ khuếch tán qua màng, được hấp thụ tương đối nhanh vào máu rồi bị thuỷ phân thành acid salicylic, khoảng 50 – 80% gắn với protein huyết tương, bị chuyển hóa ở gan, thời gian bán thải khoảng 6 giờ. Thải trừ qua nước tiểu 50% trong 24 giờ dưới dạng tự do, glycuro – hợp, acid salicylic và acid gentisic. Nếu pH của nước tiểu base, thải trừ salicylic tăng.
Độc tính
Mặc dầu các dẫn xuất salicylic đều ít độc, dễ uống, nhưng dùng lâu có thể gây “hội chứng salicyle” (“salicylisme”): buồn nôn, ù tai, điếc, nhức đầu, lú lẫn.
Đặc ứng: phù, mề đay, mẩn, phù Quincke, hen.
Xuất huyết dạ dày thể ẩn (có hồng cầu trong phân) hoặc thể nặng (loét, nôn ra máu).
Nhiễm độc với liều trên 10g. Do aspirin kích thích trung tâm hô hấp, làm thở nhanh và sâu (nên gây nhiễm alcali hô hấp), sau đó vì áp lực riêng phần của CO 2 giảm, mô giải phóng nhiều acid lactic, đưa đến hậu quả nhiễm acid do chuyển hóa (hay gặp ở trẻ em vì cơ chế điều hòa chưa ổn định).
Liều chết đối với người lớn khoảng 20g.
Liều lượng và chế phẩm
Uống 1 – 6g/ngày, chia làm nhiều lần. Dùng để hạ sốt, giảm đau và chống viêm (thấp khớp cấp, thấp khớp mạn, viêm đa khớp, viêm thần kinh…).
Viên nén aspirin 0,5g (biệt dược: Acesal, Aspro, Polopyrin).
Lysin acetyl salicylat (Aspégic): là dạng muối hòa tan, mỗi lọ tương đương với 0,5g aspirin. Tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp 1 – 4 lọ/ngày.
Aspirin pH8: viên nén chứa 0,5 g aspirin, được bao bằng chất kháng với dịch vị, nhưng tan trong dịch ruột, ở đoạn 2 của tá tráng, từ đó thuốc được hấp thu vào máu và bị thuỷ phân thành acid salicylic. Nồng độ tối đa trong máu đạt được sau 7 giờ, thời gian bán thải dài hơn aspirin bình thường, do đó giảm được số lần uống thuốc trong ngày, rất tiện lợi cho các trường hợp điều trị kéo dài.
Methyl salicylat
Dung dịch không màu, mùi hắc lâu, chỉ dùng xoa bóp giảm đau tại chỗ. Ngấm qua da cho nên khi xoa bóp, thấy metyl salicylat trong nước tiểu.
Dẫn xuất pyrazolon
Hiện chỉ còn dùng một cách hạn chế phenylbutazon. Các dẫn xuất khác như phenazon (antipyrin), aminophenazon (pyramidon), metamizol (analgin), không còn dùng nữa vì có nhiều độc tính với máu (giảm bạch cầu, suy tuỷ), với thận (đái albumin, viêm ống thận cấp, vô niệu).Chỉ dùng phenylbutazon cho viêm cứng khớp và viêm đa khớp mạn tính tiến triển khi các thuốc CVKS khác không còn tác dụng và phải theo dõi chặt chẽ các tác dụng không mong muốn của thuốc.
Liều lượng và chế phẩm:
Ngày đầu uống 200mg chia làm 2 lần uống trong hoặc sau bữa ăn, tăng dần liều tới 600 mg /ngày.
Tuỳ theo tình trạng bệnh và sức chịu đựng của người bệnh, có thể giữ liều đó trong 4 – 5 ngày, sau đó giảm xuống liều duy trì 100 – 200 mg. Nói chung, một đợt thuốc không quá 15 ngày, sau đó nghỉ 4 – 5 ngày mới dùng.
Phenylbutazon viên 50 và 100 mg.
Oxyphenbutazon (Tandery) viên 100 mg.
Chúngta sẽ bỏ thuốc này trong tương lai gần
Dẫn xuất indol
Indometacin
Đặc điểm tác dụng:
Tác dụng giảm viêm mạnh hơn phenylbutazon 20 – 80 lần và mạnh hơn hydrocortioson 2 – 4 lần. Đối kháng rõ với PG. Tác dụng cả trên giai đoạn đầu và giai đoạn muộn (mạn tính) của viêm.
Tác dụng giảm đau liên quan mật thiết với tác dụng chống viêm (liều chống viêm/liều giảm đau = 1).
Có tác dụng hạ sốt, nhưng không dùng để chữa sốt đơn thuần vì có nhiều độc tính và đã có thuốc hạ sốt khác thay thế (paracetamol, aspirin).
Sinh khả dụng gần bằng 100%. Gắn protein huyết tương 99%, thấm được vào dịch ổ khớp (bằng khoảng 20% nồng độ huyết tương).
Độc tính
Xảy ra cho khoảng 20 -50% người dùng thuốc.
Có thể gây chóng mặt, nhức đầu (vì công thức của indomatacin tương tự như serotonin), rối loạn tiêu hóa, loét dạ dày. Vì thế không được dùng cho người có tiền sử dạ dày.
Chỉ định
Viêm xương khớp, hư khớp, thấp khớp cột sống, viêm nhi ều khớp mạn tính tiến triển, đau lưng, viêm dây thần kinh…
Chế phẩm và liều lượng:
Indometacin (Indocid; Indocin): viên nén hoặc viên nang 25mg. Thuốc đạn 50 – 100mg. Mỗingày uống 50 – 150 mg chia làm nhiều lần.
Sulindac
Sulindac là tiền chất (prodrug): bản thân nó không có hoạt tính, vào cơ thể được chuyển hóa thành dẫn chất sulfat có hoạt tính sinh học mạnh, ức chế cyclooxygenase 500 lần mạnh hơn sulindac. Về cấu trúc hóa học, sulindac là indometacin đã được thay methoxy bằng fluor và thay Cl bằng gốc methylsulfinyl (CH3SO-).
Trong thực nghiệm, tác dụng dược lý của sulindac bằng 1/2 indometacin; trong thực tế lâm sàng, tác dụng chống viêm và giảm đau của sulindac tương tự aspirin.
Tỷ lệ và mức độ độc tính kém indometacin.
Chế phẩm: Arthrocin, Artribid, Clinoril viên 150 và 200 mg; mỗi ngày uống 1 -2 viên, liều tối đa 400mg/ngày, là liều tương đương với 4g aspirin hoặc 125 mg. indometacin.
Etodolac
Là thuốc có tác dụng ức chế ưu tiên COX – 2, hấp thu nhanh qua tiêu hóa, 99% gắn vào prot ein huyết tương, có chu kỳ gan- ruột. Thời gian bán thải là 7 giờ.
Liều uống 200- 400 mg.
Dẫn xuất enolic acid
Oxicam (piroxicam, meloxicam và tenoxicam).
Là nhóm thuốc giảm viêm mới, có nhiều ưu điểm:
Tác dụng chống viêm mạnh vì ngoài tác dụng ức chế COX còn ức chế proteoglycanase và collagenase của mô sụn, liều điều trị chỉ bằng 1/6 so với các thuốc thế hệ trước. Tác dụng giảm đau xuất hiện nhanh, nửa giờ sau khi uống.
Thời gian bán thải dài (2 – 3 ngày) cho phép dùng liều duy nhất trong 24 giờ. Gắ n vào protein huyết tương tới 99%. Vì t/2 quá dài, dễ có nguy cơ tích luỹ thuốc
Ít tan trong mỡ so với các CVKS khác, cho nên dễ thấm vào tổ chức bao khớp bị viêm, ít thấm vào các mô khác và vào thần kinh, giảm được nhiều tai biến.
Các tai biến thường nhẹ và tỷ lệ thấp hơn so với các CVKS khác, ngay cả khi dùng thuốc kéo dài tới 6 tháng.
Thường chỉ định trong các viêm mạn vì tác dụng dài.
Chế phẩm và liều lượng:
Piroxicam (Feldene) 10 – 40 mg/ngày. Viên nang 10 mg,20 mg;ống tiêm 20 mg/ ml Từ 2002 do thấy tai biến trên tiêu hóa cao nên nhiều nước đã bỏ.
Tenoxicam (Tilcotil) 20mg/ngày.Viên nén 20 mg, ống tiêm 20 mg/ ml.
Meloxicam (Mobic). Viên nén 7,5 mg và 15 mg. Liều bình thường 7,5 mg/ ngày, tối đa 15 mg/ ngày; t/2= 20 giờ. Lúc đầu, dựa vào kế tquả thử in vitro, meloxicam được coi như thuốc ức chế chọn lọc COX – 2 (1999), nhưng trên lâm sàng, in vivo, tác dụng ức chế COX – 2 chỉ mạnh hơn COX – 1 có 10 lần nên không còn được xếp vào nhóm thuốc này nữa.
Dẫn xuất acid propionic
Liều thấp có tác dụng giảm đau; liều cao hơn, chống viêm.
So với aspirin, indometacin và pyrazolon có ít tác dụng phụ hơn, nhất là trên tiêu hóa, vì vậy được dùng nhiều trong các viêm khớp mạn.
Chế phẩm và liều lượng:
Ibuprofen
Tác dụng chống viêm và giảm đau tươn g tự aspirin, nhưng tác dụng phụ trên tiêu hóa thì thấp hơn nhiều, dễ được dung nạp hơn.
Được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa, nồng độ tối đa đạt được trong huyết tương sau 1 – 2 giờ. Thuốc bị chuyển hóa nhanh và thải trừ qua thận, thời gian bán thải là 1,8- 2 giờ.
Chỉ định chính trong viêm khớp dạng thấp, viêm cương khớp, điều trị các chứng đau nhẹ và vừa (nhức đầu, đau răng, đau do kinh nguyệt).
Tác dụng không mong muốn: ngoài các tác dụng không mong muốn chung của nhóm thuốc CVKS, còn thấy nhìn mờ, giảm thị lực, thay đổi nhận cảm màu sắc. Cần ngừng dùng thuốc và khám chuyên khoa mắt.
Liều lượng và cách dùng:
Viên nén 100, 150, 200, 300 và 400 mg.
Viên nang 200 mg.
Đạn trực tràng 500 mg.
Viêm khớp: thường dùng 1,2- 1,8g/ ngày, chia làm 4 lần. Có thể tăng liều nhưng không vượt quá 3,2g/ ngày. Sau 1- 2 tuần cần giảm xuống liều thấp nhất có tác dụng (0,6 – 1,2g/ ngày).
Giảm đau: uống 400 mg/ lần, cách 4- 6 giờ/ lần.
Naproxen
Viên 250mg. Uống 250mg x 2 lần/ngày. Thời gian bán thải là 14 giờ. Dễ dung nạp nên thường được dùng như ibuprofen.
Nhóm dẫn xuất của acid phenylacetic
Đại diện duy nhất là diclofenac (Voltaren).
Tác dụng ức chế COX mạnh hơn indometain, naproxen và nhiều thuốc khác. Ngoài ra có thể còn làm giảm nồng độ acid arAChidonic t ự do trong bạch cầu do ngăn cản giải phóng hoặc thu hồi acid béo.
Hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường tiêu hóa, nhưng chỉ 50% vào được tuần hoàn và bị chuyển hóa trong quá trình hấp thu. T1/2 = 1- 2h, nhưng tích luỹ ở dịch bao khớp nên tác dụng vẫn giữ được lâu.
Chỉ định trong viêm khớp mạn. Còn dùng giảm đau trong viêm cơ, đau sau mổ và đau do kinh nguyệt.
Tác dụng phụ ít, chỉ khoảng 20%, có thể làm tăng aminotransferase gan gấp 3 lần, nhưng hồi phục được.
Chế phẩm và liều lượng: viên 50- 100 mg uống 100- 150 mg/ ngày.
Nhóm dẫn xuất acid heteroarylacetic
Tolmetin
Tác dụng chống viêm, giảm đau và hạ sốt tương tự aspirin nhưng dễ dung nạp hơn. Thuốc được giữ lại trong bao hoạt dịch tới 8 giờ sau 1 liều duy nhất.
Tác dụng phụ: 25 – 40%.
Tác dụng chống viêm, giảm đau ở liều 0,8 – 1,6g/ ngày, tương đương với aspirin 4 – 4,5g/ ngày hoặc indometacin 100 – 150 mg/ ngày. Liều tối đa là 2g/ ngày chia làm 3 – 4 lần.
Ketorolac
Là thuốc có tác dụng giảm đau mạnh hơn chống viêm. Khác opioid , tác dụng giảm đau của ketorolac không gây quen thuốc và dấu hiệu cai thuốc, không ức chế trung tâm hô hấp. Có tác dụng chống viêm tại chỗ, dùng nhỏ mắt.
Là một trong số ít thuốc CVKS có thể dùng đường tiêm.
Tác dụng phụ gấp 2 lần placebo, thường là n gủ gà, chóng mặt, nhức đầu, chậm tiêu, nôn, đau chỗ tiêm.
Thường dùng cho giảm đau sau mổ, đau cấp tính.
Liều uống 5- 30 mg/ ngày; tiêm bắp 30 – 60 mg/ ngày.
Tiêm tĩnh mạch 150 30 mg/ ngày, không dùng quá 5 ngày.
Chỉ định để giảm đau ngắn hạn, dưới 5 ngà y như đau sau mổ: tiêm bắp 30 – 60 mg; tiêm tĩnh mạch 15 – 30 mg và uống 5 – 30 mg.
Không dùng cho đau trong sản khoa. Không dùng cho đau nhẹ và đau mạn tính.
Thuốc CVKS loại ức chế chọn lọc COX – 2
Các thuốc loại này, có những đặc điểm sau:
Ức chế chọn lọc trên COX – 2 nên tác dụng chống viêm mạnh, vì ức chế COX – 1 yếu nên các tác dụng phụ về tiêu hóa, máu, thận, cơn hen… giảm đi rất rõ rệt, chỉ còn từ 0,1 – 1%.
Thời gian bán thải dài, khoảng 20 giờ cho nên chỉ cần uống mỗi ngày 1 lần.
Hấp thu dễ dàng qua đường tiêu hóa, dễ thấm vào các mô và dịch bao khớp nên có nồng độ cao trong mô viêm, chỉ định tốt cho viêm xương khớp và viêm khớp dạng thấp.
Vì kết tụ tiểu cầu phụ thuộc duy nhất vào COX – 1, nên các thuốc nhóm này không dùng để dự phòng được nhồi máu cơ tim. Vẫn cần dùng Aspirin.
Qua thực tế sử dụng, vẫn thấy có tác dụng phụ do ức chế COX – 1 cho nên nhiều tác giả đề nghị không dùng từ ức chế “chọn lọc” mà nên thay bằng từ ức chế “ưu tiên” COX- 2 thì đúng hơn.
Rofecoxib (Vioxx)
Ức chế COX- 2 mạnh hơn COX- 1 tới 800 lần. Được dùng từ 1999. Qua nhiều thử nghiệm lâm sàng dùng liên tục trên 18 tháng để điều trị polip đại tràng, ung thư tuyến tiền liệt, bệnh Alzheimer, thấy tai biến tim mạch của Vioxx cao hơn placebo nên tháng 10/ 2004 Hãng sản xuất (Merck) đã tự nguyện xin rút khỏi thị trường.
Celecoxib (Celebrex)
Thuốc ức chế COX – 2 mạnh hơn COX – 1 từ 100 đến 400 lần, được dùng từ 1998.
Hấp thu qua tiêu hóa, đạt nồng độ tối đa trong huyết tương sau 2 – 4 giờ. Gắn mạnh với protein huyết tương. Phần lớn bị chuyển hóa ở gan. Thời gian bán thải là 11 giờ.
Liều thường dùng 100 mg x 2 lần/ ngày. trong thấp khớp có thể tăng liều tới 200 mg x 2 lần/ ngày.
Etodolac
Các thuốc ức chế chọn lọc COX – 2 đã được khẳng định là làm giảm rõ rệt t ai biến chảy máu tiêu hóa, nhưng sau 5 năm sử dụng đã thấy nguy cơ tim mạch tăng vì thuốc đã gây mất thăng bằng giữa PGI2 và TXA2, làm giảm mạnh PGI2, yếu tố bảo vệ nội mạc mạch. Hiện nay (2005) thuốc vẫn được giám sát chặt chẽ khi dùng kéo dài.
Dẫn xuất para aminophenol
Acetaminophen, paracetamol
Spotify Premium trọn đời
Tham khảo các bài hay sau: Nguồn:
