Cùng tìm hiểu Điều trị bệnh lao, chi tiết bài viết:
Đại cương
Lao là một bệnh truyền nhiễm. Nguyên nhân và cơ chế gây bệnh đã được biết rõ và ngày càng được nghiên cứu sâu.
Từ khi streptomycin được đưa vào sử dụng điều trị bệnh lao, đến nay đã có hàng chục loại thuốc chống lao. Bất kỳ cơ quan nào trong cơ thể bị tổn thư-ơng lao đều có thể được điều trị khỏi bằng thuốc chống lao.
Bệnh lao được điều trị nội khoa là chính. Điều trị ngoại khoa chỉ áp dụng trong một số trường hợp.
Bệnh lao thường để lại các di chứng, bệnh càng kéo dài di chứng càng nặng nề, ảnh hưởng đến sức khoẻ và khả năng lao động của người bệnh, vì vậy phát hiện và điều trị bệnh càng sớm càng tốt.
Vi khuẩn lao có tính kháng thuốc, có khả năng kháng lại với tất cả các thuốc chống lao. Các thuốc chống lao hiện nay đang dùng đã được phát minh từ lâu, thuốc mới nhất cũng được tìm ra cách đây hơn 30 năm (không kể các thuốc hiện nay đang nghiên cứu). Thêm vào đó và việc chẩn đoán và điều trị bệnh tuỳ tiện vì thế bệnh lao kháng thuốc ngày càng nhiều.
Loài người đang ra sức tìm tòi những thuốc chống lao mới và những phương pháp điều trị hữu hiệu hơn.
Điều trị bệnh lao nhằm những mục đích: khỏi bệnh, giảm tỷ lệ tử vong, giảm tỷ lệ kháng thuốc cũng như giảm sự lây truyền trong cộng đồng và cuối cùng là thực hiện ước mơ muôn đời của loài người là thanh toán bệnh lao.
Một số cơ sở trong điều trị bệnh lao
Cơ sở vi khuẩn học
Tính đột biến kháng thuốc của vi khuẩn: Qua nghiên cứu tác dụng của thuốc với vi khuẩn lao người ta thấy rằng vi khuẩn phát triển đến một mức độ nhất định sẽ xuất hiện một số vi khuẩn kháng thuốc và phát triển thành chủng kháng thuốc. Đó là hiện tượng đột biến kháng thuốc còn gọi là kháng thuốc tự nhiên của vi khuẩn.
Ví dụ: lấy một vi khuẩn lao chịu tác dụng của INH ở nồng độ 0,05mg/ml. Nuôi vi khuẩn này trong môi trường không có INH, khi số lượng nhiều đến 100.000 vi khuẩn, cho INH nồng độ 0,05mg/ml vào thì toàn bộ vi khuẩn lao bị diệt. Nhưng ở ống thí nghiệm khác để vi khuẩn phát triển đến 1.000.000 rồi cho INH nồng độ như trên vào thì còn sống sót lại một vài vi khuẩn và những vi khuẩn này tiếp tục phát triển và trở nên kháng thuốc INH.
Hiện tượng vi khuẩn lao đột biến kháng thuốc xảy ra với tất cả thuốc chống lao. Tuỳ từng thuốc mà tỷ lệ đột biến kháng thuốc của vi khuẩn có khác nhau:
Rifampicin – 10 -8.
Ethambutol – 10^-6.
Isoniazid – 10-6.
Ethionamid – 10^-3.
Pyrazinamid – 10 -4.
Thiacetazon – 10^-3.
Streptomycin – 10 -6.
Quần thể vi khuẩn Một bệnh nhân lao mặc kháng thuốc lao càng lớn, số lượng vi khuẩn kháng thuốc càng cao. dù chưa điều trị trong cơ thể đã có những vi khuẩn
Qua nghiên cứu các bệnh phẩm lấy được từ bệnh nhân lao chưa điều trị người ta thấy số lượng vi khuẩn lao khác nhau tuỳ theo từng loại tổn thương: Trong hang lao kích thước trung bình 2cm thông với phế quản có khoảng 108 vi khuẩn lao, một số nốt lao có kích thước tương tự chỉ có 102 vi khuẩn lao. Trong 1cm2 vách hang lao có từ 1010 – 1012 vi khuẩn. Như vậy một hang lao có phế quản thông kích thước 2cm trước khi điều trị đã có ít nhất 1 vi khuẩn kháng với rifampicin, 100 vi khuẩn kháng với INH, 1.000 vi khuẩn kháng với EMB và SM…
Trong quá trình điều trị bệnh lao nếu chỉ dùng một thuốc chống lao thì các vi khuẩn nhạy cảm với thuốc bị diệt, một số vi khuẩn đột biến kháng thuốc sẽ tồn tại và phát triển thành một chủng kháng thuốc. Nhưng nếu trong quá trình điều trị khi phối hợp nhiều loại thuốc chống lao sẽ làm giảm khả năng đột biến kháng thuốc của vi khuẩn lao. Qua nghiên cứu người ta thấy rằng để có 1 vi khuẩn lao đột biến kháng với 2 thuốc chống lao RH thì đòi hỏi số lượng vi khuẩn có trong tổn thương là 1013, và nếu đột biến kháng với 3 thuốc chống lao RHZ thì số vi khuẩn lao sẽ là 1019. Như vậy nguyên tắc đầu tiên trong điều trị bệnh lao là phải phối hợp các thuốc chống lao để tránh hiện tượng kháng thuốc thứ phát.
Chuyển hoá của vi khuẩn: Chuyển hoá của vi khuẩn lao tuỳ theo loại tổn thương: hang, bã đậu… độ pH và phản ứng oxy tại vùng tổn thương. D.Mitchison và J.M Dickinson tại Hội nghị chống lao quốc tế lần thứ 24 tại Brucxen (Bỉ) đã chia quần thể vi khuẩn lao trong các tổn thương thành 4 nhóm:
Nhóm A: gồm những vi khuẩn khu trú ở vách hang lao có đủ oxy, độ pH kiềm, thuận lợi cho sự phát triển của vi khuẩn, là nhóm vi khuẩn phát triển mạnh, số lượng lớn, nằm ngoài tế bào. Nhóm này dễ bị các thuốc chống lao tiêu diệt.
Nhóm B: gồm những vi khuẩn khu trú ở vách hang lao nhưng sâu hơn, độ pH kiềm, phân áp oxy thấp nên phát triển chậm, chỉ chuyển hoá từng đợt ngắn khoảng 1giờ. Nhóm này chỉ có rifampicin và INH là có tác dụng.
Nhóm C: gồm những vi khuẩn đã bị thực bào, nằm trong đại thực bào, vi khuẩn phát triển rất chậm vì độ pH toan. Chỉ có pyrazinamid là phát huy tác dụng tốt, thứ đến là rifampicin, còn INH ít tác dụng và streptomycin thì không có tác dụng.
Nhóm D: gồm những vi khuẩn nằm trong đại thực bào, hoàn toàn không chuyển hoá, không phát triển gọi là những vi khuẩn lao “nằm ngủ”, các thuốc chống lao không có tác dụng. Số lượng vi khuẩn của nhóm này ít, có thể bị diệt bởi hệ thống miễn dịch của cơ thể.
Các thuốc chống lao có khả năng diệt nhanh vi khuẩn lao thuộc nhóm A, nhưng rất khó với nhóm B và nhóm C. Vì vậy phải điều trị lâu dài nhằm tiêu diệt triệt để nhóm B và nhóm C tránh hiện tượng tái phát bệnh.
Cơ chế tác dụng của thuốc chống lao: Qua nghiên cứu người ta thấy rằng các thuốc chống lao tác động vào nhiều quá trình sinh học của vi khuẩn lao:
Ức chế sự tổng hợp các acid nucleic của vi khuẩn, hình thành một phức hợp với ARN– polymerase làm men này ngừng hoạt động và không tổng hợp được các mạch ARN mới, đây là cơ chế tác dụng của rifampicin.
Ức chế tổng hợp các protein của vi khuẩn là cơ chế tác dụng của strepomycin, kanamycin, capreomycin, viomycin.
Phá huỷ màng của vi khuẩn làm mất tính kháng toan của vi khuẩn, ức chế sự tổng hợp polysarcharid của màng vi khuẩn trong đó có acid mycolic. Đây là cơ chế tác động của INH, ethambutol, ethionamid.
Cơ sở dược lý
Liều lượng thuốc và nồng độ thuốc: Tác dụng diệt khuẩn của thuốc phụ thuộc vào nồng độ thuốc đạt được trong huyết thanh và trong tổn thương. Các nồng độ này liên quan trực tiếp đến liều lượng thuốc và cách dùng thuốc.
Nồng độ thuốc trong huyết thanh:
Nồng độ huyết thanh tối đa: CSM (Concentration Serique Maximum) – còn gọi là đỉnh huyết thanh (Pic Serique).
Nồng độ này khác nhau tuỳ theo từng thuốc và liều lượng thuốc, với nồng độ này thuốc có tác dụng diệt khuẩn mạnh nhất. Các thuốc chống lao khi vào cơ thể thường đạt được đỉnh huyết thanh sau 3 giờ.
Người ta nhận thấy: để đạt được nồng độ này cần uống thuốc lúc đói để hạn chế bị các men tiêu hoá phá huỷ và các thuốc chống lao phải dùng cùng một lúc để hạn chế lượng thuốc gắn với protein trong máu.
Nồng độ ức chế tối thiểu của thuốc: CMI (Concentration Minima Inhibitrice) là nồng độ thấp nhất của từng loại thuốc có khả năng ức chế sự phát triển của vi khuẩn lao.
So sánh giữa nồng độ huyết thanh tối đa và nồng độ ức chế tối thiểu ngư-ời ta có một hệ số gọi là hệ số vượt. Hệ số vượt càng lớn thì tác dụng của thuốc càng mạnh
Các thuốc muốn đạt được tác dụng diệt khuẩn thì hệ số vượt tối thiểu phải là 20.
Nồng độ thuốc trong tổn thương rất quan trọng vì là nơi thuốc tác động trực tiếp với vi khuẩn lao.
Người ta quan tâm đến tỷ số giữa nồng độ thuốc trong tổn thương và nồng độ thuốc trong huyết thanh. Tỷ số này phụ thuộc vào từng loại thuốc và vào từng loại tổn thương.
Trong điều trị khi phối hợp các thuốc chống lao với nhau, liều lượng của thuốc phải là liều đủ tác dụng vì không có sự cộng lực tác dụng giữa các thuốc phối hợp với nhau. Không nên vì phối hợp thuốc mà giảm liều của mỗi thuốc.
Thời gian tiềm tàng của thuốc: Là thời gian vi khuẩn phát triển trở lại môi trường không có thuốc sau khi bị tác động của một số thuốc chống lao trong một khoảng thời gian nhất định.
Người ta đã biết được thời gian tiềm tàng của một số thuốc chống lao.
Bảng. Thời gian tiềm tàng của thuốc.
|
|
Thời gian tiềm tàng (ngày) |
Thời gian tiềm tàng (ngày) |
|
|
(sau khi tiếp xúc 6giờ với thuốc) |
(sau khi tiếp xúc 24giờ với thuốc) |
|
INH |
0 |
6 – 9 |
|
Rifampicin |
2 – 3 |
2 – 3 |
|
Streptomycin |
8 – 10 |
8 – 10 |
|
Pyrazinamid |
5 – 40 |
40 |
|
Ethambutol |
0 |
4 – 5 |
|
Thiacetazon |
0 |
0 |
Cơ địa bệnh nhân: Trước đây khi chưa có thuốc chống lao đặc hiệu, yếu tố cơ địa bệnh nhân và các yếu tố khác như: tuổi, giới, nghề nghiệp, tình trạng làm việc quá sức, rối loạn nội tiết rất được quan tâm vì các yếu tố đó có tác động đến sự xuất hiện, diễn biến và kết quả điều trị của bệnh nhân lao.
Ngày nay nhờ có thuốc chống lao đặc hiệu các yếu tố trên chỉ còn vai trò thứ yếu.
Người ta còn nhận thấy rằng: khả năng acetyl hoá ở gan làm INH mất tác dụng và tai biến của thiacetazon với người bệnh lao khác nhau tuỳ theo chủng tộc và từng vùng trên thế giới.
Các thuốc chống lao
Phân loại
Theo nguồn gốc
Chiết xuất từ nấm như: streptomycin, rifampicin, kanamycin, viomycin, capreomycin…
Thuốc bán tổng hợp: rifampicin là dẫn xuất từ rifammicin SV.
Thuốc hoá chất: isoniazid, pyrazinamid, ethambutol…
Theo tác dụng của thuốc với vi khuẩn
Thuốc diệt khuẩn: isoniazid, streptomycin có khả năng diệt vi khuẩn ở điều kiện bình thường.
Thuốc tiệt khuẩn: không những diệt vi khuẩn trong điều kiện bình thường mà còn diệt vi khuẩn trong những điều kiện đặc biệt, trong tổ chức bã đậu, trong đại thực bào, ở những nơi có độ pH toan, làm hết nhanh vi khuẩn trong cơ thể người bệnh. Đó là các thuốc rifampicin, pyrazinamid.
Thuốc kìm khuẩn: làm ngưng sự phát triển của vi khuẩn như ethambutol, thiacetazon, PAS.
Các thuốc chống lao thiết yếu
Hiện nay Tổ chức chống lao quốc tế qui định 6 thuốc chống lao thiết yếu là RMP, INH, SM, PZA, EMB và thiacetazon (Tb1).
Rifampicin (Metyl – 4 – piperazynyl – 1 – iminometyl – 3 – rifammicin SV)
Viết tắt: RMP, ký hiệu R.
Biệt dược: Rimactan, Rifadine, Rifampine, Tubocine.
Là kháng sinh bán tổng hợp từ rifamicin, rifamicin được phân lập từ nấm Streptomyces mediteranei.
Tác dụng: diệt trùng và tiệt trùng. Ngoài vi khuẩn lao thuốc còn tác dụng với các vi khuẩn gram (-) và gram (+) khác và tác dụng với cả vi khuẩn lao không điển hình (Mycobacterium atypique).
Nồng độ và tỷ lệ thuốc: với vi khuẩn lao nồng độ ức chế tối thiểu trong huyết thanh thấp 0,15àg/ml. Tỷ lệ đột biến kháng thuốc thấp 1/108. Thuốc khuyếch tán trong tổ chức tốt. Nồng độ thuốc trong máu ở giờ thứ 3 sau khi uống là 8 – 10àg/ml. Hệ số vượt cao; thuốc tồn tại trong máu đến giờ thứ 16.
Thuốc được trình bày dưới dạng viên nang, hàm lượng 150mg và 300mg. Hiện nay có viên hỗn hợp RH hàm lượng 150/100mg và hàm lượng 300/150mg. Hoặc viên hỗn hợp RHZ hàm lượng 150/75/400mg.
Liều lượng: dùng hàng ngày là 10mg (8 – 12mg)/kg thể trọng cho trẻ em và người lớn. Liều cách quãng dùng 2 – 3 lần trong tuần cũng giống liều dùng hàng ngày, không dùng quá liều 12mg/kg cân nặng.
Uống lúc đói, xa bữa ăn ít nhất 2 giờ.
Thuốc được hấp thụ ở ruột non, được chuyển hoá bởi các men của vi tiểu thể ở gan thành một chất có tên gọi desacetyl rifampicin và chính chất này mới có tác dụng diệt vi khuẩn lao.
Phần rifampicin không được chuyển hoá sẽ bài tiết qua đường mật xuống ruột non và được tái hấp thu lại tạo nên chu kỳ ruột gan, nhờ đó rifampicin giữ được nồng độ cao và kéo dài trong máu. Nồng độ rifampicin trong máu ở giờ thứ 3 và giờ thứ 6 ngang nhau dù uống rifampicin riêng hay phối hợp với các thuốc chống lao khác.
Khoảng 20% rifampicin được bài tiết qua nước tiểu làm nước tiểu có màu đỏ, thuốc qua được rau thai và bài tiết được qua sữa.
Chuyển hoá của rifampicin bị rối loạn ở bệnh nhân xơ gan. ở bệnh nhân xơ gan chỉ cần một nửa liều rifampicin đã đạt được nồng độ thuốc trong máu tương đương người bình thường uống cả liều.
Độc tính của thuốc:
Kích thích đường tiêu hoá: chán ăn, đau bụng, buồn nôn, nôn, ỉa chảy…
Viêm gan nhiễm độc: hay gặp dùng rifampicin liều cao, ở bệnh nhân suy gan, ở trẻ nhỏ tuổi.
Khi phối hợp rifampicin và isoniazid tỷ lệ tai biến viêm gan cao hơn. Nếu dùng phối hợp 2 thuốc này với liều cao có thể xảy ra viêm gan nặng, dễ tử vong nếu không được xử lý kịp thời. Cơ chế của tai biến là do isoniazid dùng riêng gây huỷ hoại tế bào gan, rifampicin dùng riêng gây ứ mật, khi phối hợp thuốc có thể gây tai biến do tác dụng của từng thuốc và giao thoa tác dụng của hai thuốc. Rifampicin làm tăng cảm ứng men monoacetyl hydrazil, tại tế bào gan rifampicin cạnh tranh với isoniazid và chiếm ưu thế hơn vì vậy nồng độ của isoniazid sẽ tăng cao trong máu và gây độc cho cơ thể.
Các tai biến khác của rifampicin (có thể là biểu hiện miễn dịch – dị ứng) như: hội chứng giả cúm, nổi ban trên da, choáng phản vệ, suy thận cấp, thiếu máu huyết tan, xuất huyết giảm tiểu cầu.
Trong thực tế điều trị khi phối hợp rifapicin và isoniazid phải theo dõi chức năng gan. Khi men transaminase tăng cao thì phải ngừng isoniazid hoặc ngừng cả 2 thuốc. Khi men transaminase trở lại bình thường có thể dùng lại rifampicin và isoniazid.
Isoniazid
Viết tắt INH, ký hiệu H.
Biệt dược: Rimifon, Rimicid, Tubazid.
Isoniazid là hydrazid của acid isonicotinic. Hoá chất này được tổng hợp ở Praha năm 1912 nhưng đến năm 1952 mới biết được tác dụng của thuốc với vi khuẩn lao.
Tác dụng: diệt vi khuẩn lao trong và ngoài tế bào.
Dược lý và chuyển hoá.
Sau khi uống, isoniazid được hấp thụ qua ruột vào máu: 40% ở dạng tự do, một phần kết hợp với acid amin trong máu thành hydrazol; isoniazid ở dạng tự do và hydrazol có tác dụng với vi khuẩn lao, phần còn lại được chuyển hoá tại gan thành acetyl isoniazid không có tác dụng với vi khuẩn lao. Một trong các chất chuyển hoá của isoniazid là acetyl hydrazin, chất này gắn vào tế bào gan và có thể gây hoại tử tế bào gan. Tình trạng này tăng lên khi phối hợp isoniazid với rifampicin vì rifampicin làm tăng cảm ứng men monoacetyl hydrazil.
Nồng độ ức chế tối thiểu trong huyết thanh của isoniazid với vi khuẩn lao là 0,04àg/ml, hệ số vượt là 20 ở người acetyl hoá nhanh và 62 ở người acetyl hoá chậm. Khả năng acetyl hoá isoniazid là một đặc tính có tính di truyền của từng người; có người acetyl hoá nhanh, có người acetyl hoá chậm, tỷ lệ acetyl hoá nhanh hay chậm khác nhau tuỳ theo từng dân tộc, ở người Việt Nam: acetyl hoá nhanh là 38,2%, chậm là 61,8%, tỷ lệ này không có sự khác nhau giữa nam và nữ.
Độc tính:
Đối với gan, có thể gây viêm gan, tai biến này gặp nhiều hơn ở người có tiền sử viêm gan, ở người già, người nghiện rượu và trẻ nhỏ tuổi. Tai biến tăng lên khi phối hợp isoniazid với rifampicin như đã trình bày ở trên.
Với thần kinh: Isoniazid làm tăng qúa trình đào thải vitamin B6 qua đường tiết niệu, gây nên viêm thần kinh ngoại biên.
Isoniazid còn có thể gây những tai biến khác như rối loạn tâm thần (hội chứng trầm cảm), viêm da, rối loạn nội tiết (vú to ở nam giới).
Thuốc được trình bày dưới dạng viên nén, hàm lượng 50mg, 100mg, 150mg, 300mg, riêng biệt hoặc kết hợp với rifampicin (viên RH).
Liều dùng hàng ngày: 5mg/kg thể trọng (4 – 6mg) cho cả trẻ em và người lớn, liều hàng ngày tối đa là 300mg, nên uống một lần lúc đói.
Liều cách quãng: Dùng 3 lần/tuần liều là 10mg/kg thể trọng (8 – 12mg).
Dùng 2 lần/tuần liều là 15mg/kg thể trọng (13 – 17mg).
Pyrazinamid
Viết tắt PZA, ký hiệu Z.
Dẫn xuất amid của acid pyrazinoic.
Biệt dược: Aldinamide, Piraldine, Tebrazide.
Được tổng hợp từ năm 1950, sử dụng điều trị lao từ năm 1952. Thời gian đầu người ta thấy pyrazinamid có nhiều tác dụng phụ và hay gây viêm gan và cho rằng đây là thuốc chống lao không mạnh. Nhưng qua Hội nghị chống lao quốc tế lần thứ 24 (1978) và Hội nghị chuyên đề về pyrazinamid (1979) tại Angiêri và nhiều công trình nghiên cứu khác, người ta kết luận pyrazinamid là thuốc chống lao mạnh, có khả năng diệt và tiệt vi khuẩn lao.
Cơ chế tác dụng của pyrazinamid: Qua nghiên cứu tác dụng của pyrazinamid người ta thấy có sự trái ngược là nó tác dụng rất tốt trên bệnh lao thực nghiệm ở chuột nhắt nhưng với bệnh lao của người thì tác dụng lại hạn chế. Ngày nay người ta hiểu được vấn đề này: ở chuột thí nghiệm đa số vi khuẩn lao nằm trong tế bào (môi trường toan) mà môi trường toan là điều kiện thuận lợi để pyrazinamid phát huy tác dụng; ở người khi mới bắt đầu điều trị đa số vi khuẩn lao ở vách các hang lao, ở ngoài tế bào (môi trường kiềm) vì vậy pyrazinamid ít tác dụng; nhưng sau khi bị thực bào, vi khuẩn lao nằm trong đại thực bào thì pyrazinamid lại phát huy được tác dụng mặc dù những vi khuẩn lao này phát triển chậm.
Ở những vùng tổn thương viêm có phân áp oxy, ứ đọng CO2, độ pH môi trường trở nên toan thì mặc dù vi khuẩn lao nằm ngoài tế bào, pyraziamid vẫn có tác dụng tiêu diệt.
Độc tính của thuốc:
Gây viêm gan, trước đây pyrazinamid được dùng điều trị với liều cao nên gặp nhiều tai biến. Ngày nay liều lượng thuốc phù hợp nên biến chứng viêm gan ít gặp.
Khi dùng thuốc, thời gian đầu có thể transaminase trong máu tăng, nhưng tiếp tục sử dụng thì trong đa số các trường hợp transaminase trở lại bình thường.
Pyrazinamid được bài tiết qua thận, làm giảm quá trình đào thải acid uric của thận, gây ứ đọng acid uric trong máu dẫn đến đau các khớp (hội chứng gút) khoảng 33%.
Đôi khi pyrazinamid gây phản ứng ngoài da như ngứa, nổi mề đay.
Thuốc được trình bày dưới dạng viên nén, hàm lượng 250mg, 500mg. ư Liều dùng:
Liều điều trị: hàng ngày 25mg (20 – 30mg)/kg thể trọng cho người lớn và trẻ em; liều tối đa cho người lớn 2g/ngày.
Liều điều trị cách quãng 3 lần/ tuần là 35mg (30 – 40)/kg thể trọng.
Liều cách quãng 2lần/tuần là 50mg (40 – 60mg)/kg thể trọng.
Liều tối đa cách quãng cho người lớn là 3,5g/ngày.
Streptomycin
Viết tắt SM, ký hiệu S.
Biệt dược: Streptorit, Didromycin…
Được phát minh và đưa vào sử dụng từ năm 1944.
Là kháng sinh chữa lao đầu tiê
Tham khảo các bài hay sau: Nguồn:Các sản phẩm số CỰC HOT giải trí, học tập tham khảo ngay cho nóng:
